Cell：逆转“不治之症”！史上首例iPSC来源CAR-NK细胞疗法如何让硬化皮肤重获新生

当身体变成牢笼：认识“石化”人体的系统性硬化症

在深入了解这项突破性疗法之前，我们必须先直面它所要挑战的敌人——系统性硬化症（SSc）。这是一种典型的自身免疫性疾病，其核心特征是免疫系统的紊乱、微小血管的损伤以及广泛的组织纤维化（fibrosis）。

想象一下，你身体里的免疫细胞，本应是忠诚的卫士，识别并清除外来入侵者。但在SSc患者体内，这些卫士却“失心疯”了，错误地将自身的组织识别为“敌人”，并发起持续的攻击。其中，B淋巴细胞（B cell）扮演了关键的“主谋”角色。它们会产生大量的“叛变抗体”——自身抗体（autoantibodies），比如该研究中患者体内检测到的高水平抗Scl-70抗体，这些抗体是攻击自身组织的“巡航导弹”。

这些“导弹”的攻击首先瞄准了我们体内最纤细的血管——微血管。血管内皮细胞受损，导致血液循环不畅，这便是雷诺现象（手指或脚趾在寒冷或压力下变白、变紫）的根源。更糟糕的是，长期的免疫攻击和血管损伤会激活体内的“修复工兵”——成纤维细胞（fibroblast）。在正常情况下，它们负责修复伤口、产生胶原蛋白。但在SSc中，它们被过度激活，疯狂地生产胶原蛋白，导致皮肤、肺、心脏、肾脏等器官逐渐变硬、失去弹性，这个过程就是“纤维化”。

该研究所关注的，是SSc中最为凶险的亚型——弥漫性皮肤系统性硬化症（diffuse cutaneous SSc, dcSSc）。它的特点是皮肤硬化范围广泛，迅速累及躯干和四肢近端，并且常常伴有严重的内脏器官损伤，比如间质性肺病（Interstitial lung disease, ILD）和心肌纤维化，十年内的死亡率超过40%。传统的治疗方法往往只能延缓病情，对于已经形成的纤维化和器官损伤，却常常束手无策，难以实现真正的“逆转”。这正是SSc治疗面临的核心困境，也是这项新研究试图攻克的堡垒。

铸造“细胞军团”：QN-139b的诞生与七重武装

面对如此顽固的堡垒，需要一支前所未有的精锐部队。这支部队就是研究的核心——QN-139b细胞，一种经过深度基因工程改造的“活体药物”。它的诞生，融合了近年来细胞治疗领域最前沿的智慧和技术。我们可以将其比作一支装备了“七重武装”的超级细胞军团。

第一重武装：更安全的战士——从CAR-T到CAR-NK。近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在治疗血液肿瘤方面取得了巨大成功。然而，CAR-T细胞可能引发剧烈的“细胞因子风暴”（CRS）和神经毒性（ICANS），风险较高。因此，研究人员将目光投向了免疫系统中的另一位“天生杀手”——自然杀伤细胞（Natural Killer cell, NK cell）。NK细胞杀伤目标的方式更为温和，产生CRS和ICANS的风险极低，使其在理论上成为治疗自身免疫病的更安全选择。

第二重武装：标准化生产——从个体化到“货架现成”。为了克服传统细胞疗法流程复杂、成本高昂的障碍，研究人员采用了诱导性多能干细胞（induced Pluripotent Stem Cell, iPSC）技术。他们可以建立一个标准化的“种子细胞库”，按需、大规模地生产出质量均一、性能稳定的QN-139b细胞。这使得QN-139b成为一种真正的“货架现成”（off-the-shelf）产品，极大地降低了治疗门槛。

第三重武装：双靶点猎杀——CD19与BCMA的无缝覆盖。为了彻底清除致病的B细胞，研究人员为QN-139b细胞安装了两种不同的“导航系统”（CAR），使其能够同时识别两个靶点：CD19和BCMA。CD19广泛存在于大多数B细胞表面，而BCMA则主要在更成熟的、产生自身抗体的浆细胞上表达。通过双靶点设计，QN-139b能够对整个致病细胞谱系进行“地毯式轰炸”。

第四重武装：隐身斗篷——敲除B2M和CIITA。为了让这支“细胞军团”能够隐身潜行，研究人员巧妙地敲除了B2M和CIITA这两个关键基因。这两个基因是细胞表面主要组织相容性复合物（MHC）分子的组装所必需的。没有了MHC分子，QN-139b就如同穿上了一件“隐身斗篷”，能够有效躲避患者体内T细胞的识别和攻击。

第五重武装：友好伪装——敲除CD16，敲入HLA-E/G。仅仅躲避T细胞还不够，患者体内的NK细胞同样会攻击这些“非我”细胞。研究人员首先敲除了QN-139b自身的CD16受体。更巧妙的是，他们还敲入了两种特殊的分子——HLA-E和HLA-G。这两种分子是NK细胞的“抑制信号”，相当于向宿主NK细胞发出的“别开火，我是友军”的信号。

第六重武装：自带“核能”——敲入IL-2RF。为了让QN-139b摆脱对外部环境“补给”的依赖，研究人员为其内置了一个“核动力反应堆”——IL-2受体融合蛋白（IL-2RF）。这个设计能让细胞持续自我激活，增强其在体内的持久性和杀伤功能。

第七重武装：紧急“自毁”按钮——敲入tEGFR。为了确保最终的安全性，研究人员为其安装了一个“紧急自毁”开关——截短型表皮生长因子受体（tEGFR）。如果在极罕见的情况下出现严重不良反应，医生可以通过靶向药物，精准地清除体内所有的QN-139b细胞。

沙盘推演：在实验室中验证QN-139b的“战斗力”与“纪律性”

在真正进入人体之前，这支“细胞军团”必须在实验室里通过一系列严苛的“沙盘推演”。首先是战斗力验证，流式细胞术检测显示，超过93%的细胞成功地同时表达了靶向CD19和BCMA的双重CAR，证明了这支军队装备精良。在随后的体外细胞毒性实验中，QN-139b对表达CD19或BCMA的靶细胞都表现出强大而持久的杀伤能力，即使在混合细胞的复杂战场环境下，依然能高效地同时清除两种靶细胞。

纪律性验证同样关键。实验证明，QN-139b几乎不会激活外来T细胞，也不会轻易被外来NK细胞清除，这得益于其巧妙的基因改造。在不提供外部生长因子的培养实验中，QN-139b细胞并不会自主增殖，表明其生长受到严格调控。最关键的是，在免疫缺陷小鼠体内长达120天的安全性实验中，所有小鼠均未形成任何肿瘤，这为该疗法的临床应用提供了强有力的安全保障。此外，染色体核型分析也确认QN-139b细胞拥有完全正常的基因组，没有任何结构异常。

破晓时分：一位患者的重生之旅与多维度逆转

当实验室的所有数据都指向光明时，真正的考验终于到来。患者在接受清淋方案后，分4次接受了QN-139b细胞的静脉输注。输注后，CAR-NK细胞的数量在第7天达到峰值，随后在第12天左右安全回落。最令人欣慰的是，在整个6个月的随访期间，患者没有出现任何细胞因子风暴（CRS）、神经毒性（ICANS）等严重不良反应，充分证明了QN-139b疗法在人体中的优异安全性。

在安全的保障下，一场深刻的免疫变革在患者体内悄然发生。治疗后，患者外周血中的B细胞数量迅速降至几乎为零；作为疾病标志的抗Scl-70和抗SSA/Ro52自身抗体水平持续显著下降；反映近期浆细胞活动的IgM和IgA抗体也大幅降低；同时，炎症因子IL-6水平恢复正常。这些数据表明，产生自身抗体的“工厂”被有效摧毁，全身的炎症状态得到了有效控制。

如果说免疫指标的改善是“看不见的变革”，那么临床症状的好转则是“看得见的奇迹”。评估皮肤纤维化程度的改良罗德南皮肤评分（mRSS）从治疗前的较高水平稳步下降。皮肤超声弹性成像更直观地显示，代表“僵硬”的红色区域逐渐被代表“柔软”的蓝绿色取代。患者前臂的弥漫性硬化、肿胀和红斑也明显减轻。甲襞微循环检查发现，受损的微血管系统开始了自我修复，甚至观察到了新生的毛细血管。无论是医生评估还是患者自评，所有核心临床指标都显示出持续而显著的改善。更令人惊喜的是，治疗前的心肌纤维化程度从1.2%降低到了0.5%，几乎完全消退，肺部的病变也得到了改善。

深入微观世界：多组学解密“免疫重置”的底层逻辑

为了揭开“为什么”，研究人员动用了单细胞多组学测序和空间蛋白质组学这两项强大技术。通过单细胞RNA测序，他们发现治疗后重建的B细胞群体与治疗前截然不同：原有的、充满“错误记忆”的致病性记忆B细胞被清除，取而代之的是全新的、如同白纸一张的幼稚B细胞。这表明QN-139b疗法实现了一次真正的“免疫重置”（immune reset）。

对皮肤活检样本的分析，则描绘了一幅组织微环境从“战场”到“重建工地”的转变图景。组织病理学显示，治疗前皮肤真皮层充满了炎性细胞和胶原纤维，而治疗后这些细胞几乎完全消失，胶原沉积也显著减少。空间蛋白质组学进一步证实，在所有皮肤区域，与炎症相关的通路均被下调，而与细胞代谢、组织修复、伤口愈合相关的通路则被显著上调。

最后，对血浆蛋白质组的分析也给出了全身性的“和平宣言”：促进纤维化和免疫激活的蛋白水平下降，而抑制免疫激活、促进血管生成的蛋白水平则上升。多组学证据链完整地揭示了QN-139b的作用机制：通过精准清除致病B细胞，诱导深刻的免疫重置，从而终止免疫攻击，并将全身的病理微环境从“炎症与纤维化”模式切换到了“修复与再生”模式。

从一到无穷：这款“货架现成”的细胞药物将驶向何方？

这项发表在《细胞》上的研究，无疑是自身免疫病治疗领域的一座里程碑。它首次证明了iPSC来源的CAR-NK细胞疗法在治疗严重自身免疫病中的巨大潜力，展示了其卓越的安全性和强大的临床疗效，为千百万深陷自身免疫病折磨的患者带来了全新的希望。

其次，它验证了“货架现成”细胞疗法的可行性与优越性。基于iPSC平台，QN-139b有望克服传统细胞疗法成本高昂、制备周期长、质量不稳定的瓶颈，让前沿的细胞药物惠及更多普通患者。再者，它通过多组学分析，深刻揭示了“免疫重置”是实现长期缓解的关键机制，为未来开发更精准的自身免疫病疗法提供了宝贵的理论指导。

当然，作为一项“首次在人体中应用”的研究，其结果仍需要在更大规模的临床试验中得到验证。然而，瑕不掩瑜。QN-139b的成功，为我们打开了一扇通往未来的大门。在这扇门后，我们看到的是一个充满无限可能的图景：这种基于iPSC平台的“细胞军团”，未来不仅可以用于系统性硬化症，还有望用于治疗系统性红斑狼疮、重症肌无力等其他多种顽固性自身免疫病。

从一个细胞的巧妙改造，到一位患者的生命重生，再到一个治疗领域的范式革新。QN-139b的故事，让我们相信，在生命科学飞速发展的今天，那些曾经被认为是“不治之症”的疾病，终将有一天被我们驯服。